迪卡·凯恩（Deckard Cain）
作为《暗黑破坏神》系列最具代表性的NPC，凯恩是赫拉迪姆最后的智者。在《暗黑破坏神2》中，他提供任务指引、物品鉴定，并讲述大量背景故事，是玩家最常接触的角色之一。
阿卡拉（Akara）
位于第一幕鲁高因的盲眼姐妹会领袖，擅长治疗与净化。她为玩家提供基础任务，并出售药水与卷轴。她的存在象征着光明对抗邪恶的希望。
恰西（Charsi）
铁匠恰西位于第一幕营地，可为玩家修理装备、打造符文之语，并完成“工具箱”任务后解锁打孔功能。她是冒险者不可或缺的后勤支援。
格雷兹（Gheed）
贪婪的商人，以高价出售各种物品，也收购玩家战利品。虽然性格狡猾，但其商店常能淘到稀有道具。
卡夏（Kashya）
亚马逊战士，负责训练女猎手对抗恶魔。她发布“解救被俘姐妹”的关键任务，并在完成后允许玩家雇佣枪兵佣兵。
瓦瑞夫（Warriv）
骆驼商队首领，负责在各区域间传送玩家。他是连接不同地图的重要交通枢纽。
其他重要NPC
包括第二幕的法师德·赛、铁匠海法、堕落天使泰瑞尔；第三幕的奥玛斯、艾苏；第四幕的泰瑞尔（再次登场）；第五幕的安雅、尼拉塞克、夸尔凯克等，每位都承担独特剧情或功能职责。