《暗黑破坏神2》的故事紧接前作，英雄击败了恐惧之王迪亚波罗（Diablo），却未能彻底终结邪恶。三颗灵魂石被带往东方，试图封印三大魔神——迪亚波罗、墨菲斯托（Mephisto）与巴尔（Baal）。然而，这一举动反而唤醒了更深层的黑暗。
玩家扮演无名英雄，抵达被恶魔侵袭的罗格营地。在盲眼姐妹会的帮助下，穿越修道院地牢，最终击败憎恨之女安达利尔（Andariel），为幸存者带来一线希望。
为追踪邪恶源头，英雄前往沙漠之城鲁·高因。在召唤师、杰海因王子与神秘法师的指引下，深入古代墓穴与塔·拉夏古墓，最终击败憎恨魔神墨菲斯托，并将其灵魂石投入地狱熔炉净化。
墨菲斯托的腐化蔓延至库拉斯特港。英雄穿越毒沼与丛林，在女巫阿卡拉与德鲁伊的帮助下，闯入神秘的神殿深处，击败堕落天使衣卒尔（Izual），并获得对抗巴尔的关键线索。
英雄通过传送门直入地狱，穿越烈焰平原与混沌避难所。在泰瑞尔（Tyrael）的协助下，再次面对恐惧之王迪亚波罗。经过惨烈战斗，迪亚波罗被彻底消灭，其灵魂石也被摧毁。
尽管迪亚波罗已死，但毁灭之王巴尔正率军进攻世界之石所在的亚瑞特山脉。英雄驰援野蛮人要塞哈洛加斯，穿越冰封荒原，最终在世界之石大厅与巴尔决战。胜利后，泰瑞尔为阻止世界之石腐化，亲手将其摧毁，导致野蛮人文明覆灭，也为后续《暗黑破坏神3》埋下伏笔。
《暗黑破坏神2》不仅以卓越玩法闻名，其深邃而悲壮的剧情更成为游戏史上的经典。三位魔神虽被击败，但天堂与地狱的战争永无止境，人类始终在光明与黑暗的夹缝中挣扎求生。